明応5年（1496）、本願寺8世法主蓮如が山科本願寺の別院として大坂御坊を建立し、これが石山本願寺の起源となった。その経緯を述べた蓮如の御文章は「大坂」という地名が見られる最初の文献である。
　天文元年（1532）、山科本願寺が戦国の争乱に巻き込まれて焼き討ちに合い、逃れた十世証如らは、翌年大坂御坊を本願寺とした。この石山本願寺は、堀・塀・土塁などをもうけて武装を固め、戦国武将細川晴元らの攻撃に備えたため、次第に難攻不落の城砦として強化された。また、次第に寺内町も発展し、11世顕如の代に本願寺隆盛の絶頂期を迎えた。
石山本願寺門前町繁昌の図
　
　
蓮如の御文章
「大坂」の文字が読める
 　 　
　
　織田信長の天下統一の野望に最も頑強に抵抗したのは一向宗（浄土真宗）本願寺派の門徒集団であり、その総本山が法主顕如を推戴する石山本願寺であった。元亀元年（1570）から11年に及ぶ長い戦争の結果、天正８年（1580）信長は顕如を本願寺から退去させることに成功したが、堂塔伽藍は全焼し、現在もこの時代の遺構は謎に包まれている。 『信長記』には、「そもそも大坂はおよそ日本一の境地なり」に始まる有名な一節があり、大坂の優れた地勢について詳しく述べられている。信長は本能寺の変に倒れたが、この地に築城を期していたことは想像に難くない。
石山合戦配陣図
図は左が北で、画面上部の周囲に柵をめぐらせた一画が寺域を表している。